Cimetidin lần đầu tiên có mặt tại thị trường Anh năm 1976, sau 12 năm được nghiên cứu bởi tập đoàn dược phẩm Smith, Kline và French ( SK&F nay là GlaxoSmithKline). Các nhà khoa học của SK&F đã nhận thấy vai trò kích thích tiết acid dạ dày của histamin trong cơ thể từ năm 1964, nhưng ở thời điểm đó các kháng histamin cổ điển không có tác dụng để ức chế hoạt động này. Và kể từ khi họ chứng minh được sự hiện diện của receptor histamin H2 ở tế bào thành dạ dày, mục đích duy nhất của nhóm nghiên cứu là tìm ra một chất có khả năng ức chế cạnh tranh với histamin , gắn vào receptor histamin H2‑ nhưng lại ức chế tiết acid. Chất đó chính là các chất kháng histamin H2.[12].
Vào tháng 11 năm 1976, cimetidin sau khi trải qua hàng loạt các thử nghiệm với kết quả thành công mỹ mãn, đã được ra mắt trên thị trường với tên Tagamet. Vào ngày 01 tháng 01 năm 1979, cimetidin chính thức được Cục quản lí Dược và mỹ phẩm Hoa Kì cho phép kê đơn [12].
Tác dụng tuyệt vời của cimetidin trong việc ức chế dạ dày tiết acid là không thể phủ nhận mặc dù có sự ra đời của các kháng histamin H2 khác là ranitidin và famotidin. Thêm vào đó sự phát minh ra thuốc ức chế bơm proton trong điều trị viêm loét dạ dày đã khiến việc sử dụng cimetidin giảm đáng kể.
Tuy nhiên trong quá trình sử dụng cimetidin, các nhà lâm sàng đã phát hiện rất nhiều tác dụng của nó trong một số bệnh nhờ cơ chế ức chế receptor histamin H2 của tế bào T ức chế. Vì thế , ngoài tác dụng kháng tiết acid trong bệnh viêm loét dạ dày được Cơ quan quản lí Dược và mỹ phẩm Hoa Kì công nhận, cimetidin còn được sử dụng trong điều trị một số bệnh Da liễu [14].
1. Chỉ định
FDA công nhận tác dụng của cimetidin làm giảm tiết acid clohydric , điều trị triệu chứng của bệnh loét dạ dày, bệnh trào ngược dạ dày thực quản , hội chứng Zollinger-Ellison và đa u tiết. Thuốc có thể bán kèm đơn của bác sĩ hoặc không. Trong da liễu, cimetidin thường được dùng điều trị trong bệnh hạt cơm, mày đay và bệnh của tế bào bón.
Cimetidin ức chế enzym cytochrome P450(CYP) 1A2, 2C9, 2D6, và thể iso 3A4 P450. Ức chế có ý nghĩa lâm sàng quan trọng nhất là đối với CYP 3A4 và 1A2. Chính vì ức chế enzym này nên cimetidin còn có tác dụng kháng androgen, ứng dụng trong điều trị rụng tóc do cường androgen.
Tương tác thuốc trên lâm sàng bao gồm theophyllin, aminophyllin, nifedipin and quinidin. Các tương tác với thuốc chẹn β, metoprolol, propanolol dẫn đến loạn nhịp tim và hạ huyết áp. Nhưng cimetidin lại không tương tác với atenolol và nadolol. Nó cũng ức chế chuyển hóa của hydroxyzin và ức chế chuyển đổi dapson thành chất hydroxylamin độc tính, hiệu quả này rất lợi ích trong điều trị bệnh da.
2. Cơ chế tác dụng miễn dịch của cimetidin
Cimetidin có hiệu quả điều hòa miễn dịch do ngăn cản tế bào T ức chế, tạo điều kiện cho miễn dịch qua trung gian tế bào. Cimetidin làm tăng khả năng sản xuất Interleukin 6 (IL6) và Interleukin 8, tuy nhiên quá trình này có thể bị hủy bởi sự kết hợp giữa pyrilamin và cimetidin (Kohda F, Koga T và cộng sự, 2002). Ở những người bị viêm mũi dị ứng, cimetidin làm giảm số lượng tế bào T CD4+ và làm tăng lym phô bào CD8+ (Yang PC, Liu T và cộng sự, 1997). Cimetidin và famotidin gây giảm nhẹ sự sản xuất O2 và H2O2 của bạch cầu đa nhân dù ranitidin thì không (Mikawa K, Akamatsu H, Nishina K.1999). Cimetidin ức chế sản xuất nitrate kết hợp với oxide nitric trong mẫu mô của ngựa bị viêm. Thuốc làm giảm sản interleukin 6 ở tế bào sừng của người. Nó cũng ngăn chặn sự tăng sinh tế bào và chuyển mã gene c-fox. Ngoài ra cimetidin có thể có vai trò kìm hãm phản ứng quá mẫn muộn (Hewitt P, Armstrong N và cộng sự 2002). Vai trò chính xác của những hiệu lực miễn dịch này trong lâm sàng vẫn chưa được xác định rõ [14].
3. Ứng dụng điều trị
3.1 Hạt cơm thường ở người lớn
Trong nhiều năm qua, các nghiên cứu mù đôi, thử nghiệm lâm sàng có đối chứng cuối cùng đã cho thấy cimetidin không hiệu quả nhiều trong điều trị hạt cơm thông thường ở người lớn , nhiều tác giả đã sử dụng liều 40mg/kg/ngày (Leman JA, Benton EC, 2000) [5], [14].
Vai trò của cimetidin đối với trẻ em cho đến nay vẫn còn nhiều bàn cãi. Trong một nghiên cứu mở 3 tháng với 47 bệnh nhân bị hạt cơm thông thường, kết quả có 56% trẻ em và 44% người lớn sạch tổn thương sau điều trị bằng cimetidin (Gooptu C, Higgins CR, James MP, 2000) . Tuy nhiên trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa cimetidin và giả dược dù rằng hướng hiệu quả của nó vẫn được đề nghị cho những người trẻ hơn. Vì vậy, trong những trường hợp không thể sử dụng thuốc bôi thì cimetidin có lẽ có vai trò trong điều trị hạt cơm trẻ em. Ngoài ra, đã có báo cáo mô tả sự cải thiện rõ rệt ở một em trai 16 tuổi bị quá sản thượng bì dạng hạt cơm sau ba tháng uống cimetidin liều 40mg/kg/ngày, sau sáu tháng theo dõi thì không thấy tái phát (Parsad D, Saini R, Negi KS,2001) . Việc phối hợp cimetidin với liệu pháp khác trong điều trị hạt cơm có nhiều triển vọng tốt đẹp . Năm 1999, Parsad và cộng sự đã báo cáo kết quả điều trị hạt cơm kháng trị ở người lớn bằng cimetidin phối hợp với levamisol tốt hơn cimetidin đơn độc. Levamisol cũng là một tác nhân điều hòa miễn dịch đã được FDA chấp thuận trong điều trị ung thư đại tràng kết hợp với 5-fluorouracil. [2], [14].
3.2 Hạt cơm sinh dục ( sùi mào gà) và u nhú
Nghiên cứu của Franco I. (2000) trên bốn trẻ bị sùi mào gà sinh dục và hậu môn lan tỏa cho kết quả rất tốt, liều cimetidin 30-40mg/kg/ngày; sạch tổn thương và được theo dõi hai năm sau điều trị [8]. Cimetidin cũng hiệu quả trong u nhú đường hô hấp và u nhú kết mạc tái phát, lan tỏa [3],[14].
3.3 U mềm lây
U mềm lây là một bệnh thường gặp ở trẻ em do pox virus gây ra. Điều trị bằng cimetidin với liều 30-40mg/kg/ngày cho cả trẻ em và người lớn (Yasha SS, Shamiri B, 1999). Một nghiên cứu do Sharma AK (1998) trên 2 bệnh nhân, một với sáu mươi và một với hai trăm tổn thương, liều 40mg/kg/ngày chia bốn lần uống, sau sáu tuần thì sạch tổn thương. Tuy nhiên một số nghiên cứu khác thì không thấy hiệu quả và không có bằng chứng từ các nghiên cứu mù đôi, có đối chứng cho thấy cimetidin làm sạch u mềm lây (Husar K, Skerle, 2002) [4],[14].
3.4 Mày đay và các bệnh lí qua trung gian tế bào bón
Histamin được hình thành và dự trữ tại tế bào bón, những tế bào này được tìm thấy ở các mô liên kết lỏng lẻo, đặc biệt là quanh mạch máu. Sự giải phóng histamin từ tế bào bón thường dẫn đến tình trạng đỏ da do dãn mao mạch, có thể lan tỏa hay toàn thân ( do dãn động mạch nhỏ), hoặc hình thành sẩn phù. Sẩn phù là kết quả của sự thoát dịch qua thành mạch bị biến đổi.
Thuốc kháng histamin thông dụng ( kháng H1) là thuốc thường được dùng nhiều nhất trong điều trị mày đay. Cho đến nay, căn nguyên của mày đay mạn tính vẫn còn chưa rõ và thuốc kháng H1 dường như thất bại trong trường hợp này. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã khẳng định sự hiện diện của các thụ thể histamin H2 cũng như H1 tại các mạch máu ở da. Thuốc kháng H1 không có khả năng chặn hết được các thụ thể histamin trên da. Hơn thế nữa, histamin có lẽ chỉ là một trong nhiều chất trung gian nội sinh có thể dẫn đến đáp ứng viêm ở da.
Cimetidin dường như có hiệu quả trong điều trị mày đay mạn tính vô căn và một số thể mày đay khác khi phối hợp chung với thuốc kháng histamin H1 ( Negro-Alvarez JM, 2001). Đối với chứng da vẽ nổi, khi phối hợp cimetidin và chlorpheniramin cho kết quả rất tốt và cimetidin cũng có vai trò làm tăng thời gian tiềm tàng của mày đay do nhiệt (Lee EE, Maibach HI, 2001). Dường như sự phối hợp thuốc kháng histamin H1 và kháng H2- chất ổn định tế bào bón giúp cải thiện một phần bệnh mastocytosis ( Mardones P, Moyano C, Pena K, 1998). [1],[14].
3.5 Tác dụng phục hồi miễn dịch [1]
Hiệu quả phục hồi miễn dịch của cimetidin đã được đề cập trong nhiều nghiên cứu. Điều này có thể hữu ích trong điều trị một số nhóm bệnh, bao gồm nhiễm trùng kháng trị, u sùi dạng nấm ( mycosis fungoides), melanoma ác tính hay bệnh mô liên kết-mạch máu. Những bệnh nhân loét dạ dày được điều trị bằng cimetidin trong 6 tuần đã cải thiện miễn dịch qua trung gian tế bào, kết quả này được đánh giá qua sự tăng đáp ứng bằng test nội bì ( Avella J, Bussone A,.1981). Những bệnh nhân bị rụng tóc vùng đang được điều trị bằng thuốc bôi dinetrochlorobenzene cũng được dùng thêm cimetidin 300mg uống 4 lần/ngày, cũng thấy sự hồi phục miễn dịch qua trung gian tế bào.
Jorizzo JL, Sams WM,.1 1980 cho những bệnh nhân là người lớn bị nhiễm nấm candida ở da mạn tính dùng cimetidin như là chất điều hòa miễn dịch uống cimetidin 300mg/ 4lần/ngày/ 4 tuần thì thấy ở tất cả bệnh nhân đều cải thiện miễn dịch tế bào qua đáp ứng mạnh mẽ với test nội bì. Hai trong bốn bệnh nhân có sự xuất hiện yếu tố ức chế sự di chuyển bạch cầu đối với kháng nguyên candida. Hiện tượng này và sự đáp ứng với test nội bì trở về giá trị âm tính 4 tuần sau khi ngưng dùng cimetidin.
Rất nhiều nghiên cứu về tác dụng của cimetidin trong điều trị herpes simplex, herpes zoster cho thấy hoạt động kháng virus của cimetidin có lẽ liên quan đến hiệu quả phục hồi miễn dịch, chống ngứa và kháng virus của thuốc. Những bệnh nhân trong các nghiên cứu nói trên đều giảm đau và lành vết thương nhanh hơn ( Van der spuy, Lewy DW, Levin W,.1980) [6],[15].
Vì chức năng của cimetidin như là tác nhân điều hòa miễn dịch, nhiều nhà nghiên cứu đã khảo sát cimetidin trên melanoma, ví dụ như trên ngựa mặc dù chưa thấy có hiệu quả (Macgillivray KC, Sweeny RW,2002). Trên loài chuột bị suy giảm miễn dịch với những dòng tế bào melanoma cấy vào, việc phối hợp cimetidin và tamoxifen khiến cho melanoma giảm phát triển (Szincsak N, Hegiesy H,2002). Và cũng cần lưu ý rằng levamisol, như đã được đề cập ở trên, được đánh giá cao về tác dụng điều hòa miễn dịch giúp cải thiện melanoma [1],[14].
Thụ thể histamin H2 hiện diện ở những tế bào lympho T điều hòa miễn dịch. Vì vậy khả năng phục hồi miễn dịch của cimetidin được cho là do sự chặn những thụ thể này. Điều này dẫn đến sự tăng sinh các tế bào sản xuất kháng thể và nâng cao cả đáp ứng miễn dịch dịch thể lẫn tế bào.
3.6 Bệnh da do tăng bạch cầu ái toan
Nhiều bệnh da tăng bạch cầu ái toan đã có đáp ứng với cimetidin. Trong điều trị bệnh eosinophilic fasciitis, cimetidin đã mang lại một số thành công ( tuy nhiên liệu trình phải ngừng lại sau 5 tháng vì tác dụng phụ thuốc) (Ristic B, Zecivic RD, 2001). Ngoài ra các nhà lâm sàng cũng từng điều trị cimetidin cho viêm nang lông mụn mủ do tăng bạch cầu ái toan (Rogers M 1999). Hiệu quả có ích này có lẽ là kết quả của mối tương quan giữa histamin, tế bào bón và tế bào ái toan trong bệnh dị ứng [1],[14].
3.7 Cimetidin trong bệnh ngứa và tính toàn vẹn của da
Cimetidin từng được sử dụng trong các nghiên cứu làm giảm ngứa ở bệnh nhân suy thận mạn, trong hội chứng tăng sinh đa hồng cầu ( polycythemia vera), chứng ngứa do bệnh Hodgkin. Hầu hết các bệnh nhân đều giảm ngứa rõ rệt, điều này được lí giải rằng có thể chính cimetidin có vai trò như là một chất trung gian trong cơ chế gây ngứa. Sự nâng cao miễn dịch qua trung gian tế bào có lẽ là yếu tố giúp cải thiện tình trạng này.
Tuy nhiên hiệu quả giảm ngứa của cimetidin trong viêm da cơ địa đến nay vẫn còn nhiều tranh luận. Rajka G.(1980) cho rằng cimetidin không đóng một vai trò nào trong liệu pháp chống ngứa của bệnh viêm da cơ địa. Hơn thế nữa, Frosh PJ và cộng sự (1984) khi thực hiện nghiên cứu mù đôi với 16 bệnh nhân viêm da cơ địa, nhận thấy không có một lợi ích khác biệt nào khi phối hợp chlorpheniramin (16mg/ngày) với cimetidin (1600mg/ngày) so với khi điều trị bằng cimetidin đơn độc.
Cimetidin có ích trong điều trị ngứa sau tổn thương bỏng. Trong một nghiên cứu về hiệu quả thuốc bôi thì phức hợp cetirizin-cimetidin cho hiệu quả rõ rệt từ một đến sáu giờ và hiệu quả tương đối sau mười hai giờ bôi khi so sánh với phức hợp diphenhydramin – giả dược (Baker RA, Zeller RA, 2001). Cimetidin uống đẩy nhanh sự hồi phục chức năng của hàng rào bảo vệ da sau tổn thương trong môi trường khô, hanh (Ashida Y, Denda M, Hirao T, 2001) [14].
Tóm lại, cimetidin chỉ được cho là có hiệu quả giảm ngứa trong điều trị các chứng ngứa toàn thân liên quan đến một số bệnh hệ thống.
3.8 Hiệu quả kháng androgen
Hoạt động kháng androgen của cimetidin đã được thực hiện trên thận và tiền liệt tuyến của chuột ( Winter SJ và Banks JL,.1979) cho thấy cimetidin ức chế cạnh tranh với dihydrotestosterone [16]. Van Thiel và cộng sự (1979) cũng có báo cáo sự suy giảm chức năng trục hạ đồi -tuyến yên-thượng thận ở nam giới dùng cimetidin. Vigersky và cộng sự cho 5 bệnh nhân nữ bị chứng rậm lông (bốn trong số đó bị buồng trứng đa nang và một là rậm lông vô căn) uống cimetidin 300mg/lần/ 5 lần/ngày sau 3 tháng nhận thấy giảm tỉ lệ mọc lông từ 49-86% ở bốn trong năm người. Không có tác dụng nào được ghi nhận ở các bệnh nhân trừ 3 trường hợp chảy máu âm đạo trong 3 tuần đầu điều trị. Không có sự thay đổi rõ rệt nào trong nồng độ androgen huyết thanh và sự bài tiết 17-ketosteroid niệu [1].
Những tác giả trên cho rằng hiệu quả kháng androgen của cimetidin là do sự ức chế dihydrotestosterone gắn vào thụ thể androgen [9],[16].
3.9 Hội chứng PFAPA ( periodic fever, apthous stomatitis, pharyngitis, adenitis – sốt chu kì, viêm miệng áp – tơ, viêm hầu họng, viêm hạch )
Cimetidin được cho là có giá trị trong điều trị hội chứng PFAPA (Lee Wi, Yang MH, Lee KF, 1999). Trong một nghiên cứu, nó được xem như là thuốc điều trị đầu tay trong hội chứng PFAPA với liều 20mg/kg/ngày, điều trị khỏi 49 trong tổng số 83 bệnh nhân (Pillet P, Ansoborlo S, và cộng sự 2000). Trong một nghiên cứu khác trên 8 trẻ em, cimetidin có hiệu quả mà không thấy tác dụng phụ nào (Schilbler A Birrer P, Vella S, 1997) [14].
3.10 Porphyrin cấp tính không liên tục
Cimetidin được đề nghị là điều trị thứ hai trong bệnh porphyrin cấp không liên tục, tuy đắt nhưng hiệu quả hơn là tăng lượng carbohydrate cung cấp vào. Với liều 800mg/ngày, cimetidin có hiệu quả ngừa những đợt cấp bằng cách duy trì hoạt động ức chế sự tổng hợp ALA ở mức thấp nhất (Sasaki H,1999; Rogers PD, 1997), (Inimioara MC, Violeta Sapira, và cộng sự 2012) [10].
3.11 Ức chế độc tính của Dapson
Một trong những lợi ích quan trọng của cimetidin trong điều trị bệnh da là làm giảm tình trạng methemoglobin máu do dapson gây ra ( Coleman MD 1995). Cimetidin giảm sự oxy hóa ở gan của dapson thành hydroxylamine, vì vậy mà giới hạn sự hình thành methemoglobin trong máu. Chiến lược này cho phép duy trì việc uống dapson liều cao hàng ngày, ngay cả khi vượt quá 200mg/ngày (Coleman MD, Coleman NA,1996). Nghiên cứu ở chuột cho thấy cimetidin hiệu quả hơn ranitidin hay famotidin trong ức chế đảo ngược của con đường chuyển hóa gây độc sản sinh ra hydroxylamine. Cimetidin hình như không ức chế quá trình giải độc của dapson hay sự acetyl hóa tế bào do ái lực lớn của nó với cytochrome P-450.
4. Kết luận
Tóm lại, cimetidin vẫn chưa được chứng minh là một đơn trị liệu có hiệu quả đối với các bệnh da liễu , dường như cimetidin sẽ đạt hiệu quả nhất khi sử dụng kết hợp với các thuốc khác. Những ứng dụng đầy triển vọng của cimetidin bao gồm điều trị mày đay kết hợp với thuốc kháng histamin khác, và điều trị hạt cơm kết hợp với levamisol. Ngoài ra, hiệu quả ức chế chuyển hóa dapson, chloroquin và pyrimethamin của cimetidin có thể hỗ trợ điều trị các bệnh da bằng cách duy trì nồng độ thuốc và giảm độc tính. Những tác dụng điều hòa miễn dịch của cimetidin rất có ý nghĩa nhưng cho đến nay cơ chế vẫn chưa được hiểu rõ. Khi tác dụng trên miễn dịch của cimetidin được làm sáng tỏ, hứa hẹn nhiều ứng dụng mới của thuốc sẽ được áp dụng.
Chúng tôi trên mạng xã hội